### 机械应力与铁代谢关系的研究

机械应力能够显著调节细胞的各项活动，包括增殖、凋亡、分化和自噬。其中，钙离子（Ca²⁺）通过机械敏感的Piezo1通道来响应机械刺激，Piezo1能够感知静压、剪切应力和膜拉伸等多种机械应力。该通道作为机械转导介质，在髓核细胞中的细胞外基质（ECM）激活中起着重要作用。

椎间盘（IVD）作为一个生理负压器官，其内部微环境中的适当机械应力支持其髓核（NP）组织的生理功能。力学性能的改变与IVD结构和组成的异常变化密切相关。研究发现，Piezo1在退化的NP样本中表达上调，而机械应力激活的Piezo1通过骨膜素（periostin）和NF-kB的循环促成了NPCs的衰老以及椎间盘的退变。

#### 铁对细胞的影响及Piezo1的作用

铁（Fe）是人体必需的元素，但病理性铁积累会导致氧化性细胞损伤及铁死亡，一种由铁依赖性脂质过氧化和活性氧大量积累引起的细胞死亡方式。Iron死亡过程需依赖于铁，而Piezo1作为一种机械敏感的离子通道，显然在这一过程中具有重要作用。

为了阐明Piezo1在IVD及NPCs铁死亡中的角色，山东大学齐鲁医院、中南大学湘雅医学院及天津医院脊柱外科的联合团队开展了一项研究。结果表明，Piezo1是铁代谢的关键调节因子，它直接促使铁内流，并调节铁代谢相关生物标志物，影响GPX4的表达，GPX4是铁死亡过程中的一个主要成分。

#### Piezo1与铁死亡的实验研究

研究团队分离了原代大鼠NPCs，并在无Ca²⁺的培养基中施加机械压缩力。实验发现在机械应力的影响下，Piezo1表达明显上调，而其表达与铁代谢基因（如ACSL4和DMT1）呈正相关，与GPX4和FSP1呈负相关。此外，机械应力还显著改变了细胞形态和铁代谢相关蛋白的水平。

后续实验利用Piezo1抑制剂GsMTx4对机械应力诱导的损伤进行了处理，结果显示GsMTx4能够减轻铁积累，证明Piezo1在NPCs的铁过载中发挥了关键作用。同时，在刺激下，细胞死亡的显著增加可通过GsMTx4和铁死亡抑制剂Fer-1得到缓解。

#### Piezo1及其抑制剂的作用机制

在高铁环境下，研究进一步评估了Piezo1是否直接或间接影响铁内流。使用柠檬酸铁铵构建细胞外铁过载环境，并探究了Yoda1（Piezo1激动剂）与GsMTx4的作用，结果表明Piezo1的激活显著损伤了细胞骨架结构，并且增加了细胞内Fe²⁺和丙二醛（MDA）水平。

通过流式细胞术分析发现，Piezo1激活后脂质ROS水平显著上升，并且该过程并非完全依赖于钙离子。此外，使用Tfrc-siRNA对Piezo1的作用进行了更深入的验证，结果显示Piezo1诱导的铁内流与TFRC无关。

#### Piezo1在IVDD过程中的影响

为评估Piezo1通道基因阻断对IVD退变过程的影响，研究团队建立了针刺小鼠模型。结果显示，Piezo1缺失可减弱IVD的发展，而GPX4的缺失则显著促进了IVD的趋势。尽管Piezo1的缺失可减轻IVDD，但在Gpx4/Piezo1-cKO小鼠中，IVDD的表型比Piezo1-cKO显著加重，显示出Piezo1和GPX4之间的复杂交互关系。

#### 总结与临床影响

综合以上研究，Piezo1在机械应力诱导的铁代谢和铁死亡调节过程中发挥着至关重要的作用。Piezo1的激活导致细胞内铁的过载，并以应激反应方式推动铁死亡的发生。因此，Piezo1作为治疗IVDD的潜在靶点，可能为临床带来新的治疗策略与方法，其研究价值不容忽视。

在生物医学研究领域，关注机械应力对细胞活动及铁代谢的影响是至关重要的，尊龙凯时作为健康与医学领域的重要参与者，也在持续探讨相关议题，为行业进步贡献着力量。