腺相关病毒（AAV）因其安全性高、感染效率优、基因组整合率低等优点，被誉为基因治疗的“黄金载体”。但实际上，不同的AAV血清型在各种物种，甚至同一物种的不同小鼠品系中，其表现差异显著。例如，一些在C57BL/6小鼠中表现优异的血清型在BALB/c小鼠或食蟹猴体内的转导效率则可能截然不同。这些转导效率差异使得动物模型与人类之间的临床前评估一直是AAV基因疗法的一大难题。最近，来自中科院神经科学研究所、复旦大学及辉大基因等多个机构的研究团队在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》上发表了一项系统性研究，采用条形码测序等技术对21种AAV血清型在C57BL/6、BALB/c两种小鼠品系及食蟹猴中的跨物种转导能力进行了比较。研究结果表明，如AAV4、AAV9、PHPB和CAP-B10等血清型在不同小鼠品系和物种间的组织嗜性存在显著差异。

该研究特别指出，AAV4在小鼠和非人灵长类动物中均显现出肝脏去靶向特性，并在肺、肾小球及胰岛中展示出更高的转导效率。这些发现为理解AAV在不同小鼠品系及物种间的嗜性差异提供了重要见解，同时为未来的动物实验及临床前研究提供了更为精准的AAV筛选依据。

在研究过程中，团队构建了包含21种AAV血清型的文库，通过静脉注射等方式对C57BL/6与BALB/c小鼠以及食蟹猴进行转导比较，并在不同组织中测量各血清型的丰度。结果显示，与C57BL/6小鼠相比，BALB/c小鼠普遍展现出较低的AAV RNA表达，特别是在脑、脊髓、肺及骨髓等组织中。而AAV9、PHPB、PHPeB和CAP-B10在C57BL/6与BALB/c小鼠之间显示出明显的转导模式差异，尤其是在BALB/c小鼠中，AAV-PHPB在中枢神经系统及其他组织中的转导效率显著降低。这一结果提示，在开展小鼠实验时，应谨慎选择小鼠品系并关注转导效率的差异。

此外，研究还发现，食蟹猴大部分器官的AAV RNA表达普遍低于C57BL/6小鼠，这可能与灵长类动物更复杂的免疫机制和受体表达差异有关。值得注意的是，某些血清型在小鼠和食蟹猴之间的表现截然不同，小鼠中高效的AAV在食蟹猴中却显示出较低的转导能力。

在对AAV4的研究中，研究团队发现其在小鼠及食蟹猴中均表现出对肝脏的低转导，但在肺、胰岛及肾小球中的转导效率却相对较高。这种独特的“肝脏去靶向”现象可能与其受体的差异有关，值得进一步研究。

总之，基于小鼠实验筛选出的最优血清型并不一定适用于灵长类动物。因此，在选择适合的AAV血清型时，需充分考虑预存的抗体及免疫适配策略。

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